Рилепт

Раствор для внутреннего применения.
Бесцветная прозрачная жидкость, практически без запаха.

Состав:
Активное вещество: рисперидон 1 мг/мл.
Вспомогательные вещества: винная кислота, бензойная кислота, натрия гидроксид, вода очищенная.

Фармакотерапевтическая группа: прочие антипсихотические средства.

Код АТС: N05AX08

Фармакодинамика

Механизм действия
Рисперидон является селективным моноаминергическим антагонистом с уникальными свойствами. Обладает высоким сродством к серотонинергическим 5-НТ₂ и дофаминергическим D₂-рецепторам. Связывается также с альфа₁-адренорецепторами и, несколько слабее, с Н₁-гистаминовыми и альфа₂-адренорецепторами; не обладает тропностью к холинергическим рецепторам. Рисперидон уменьшает продуктивную симптоматику шизофрении и, в отличие от классических нейролептиков, он реже вызывает угнетение моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать экстрапирамидные нежелательные реакции и продлевать терапевтическое действие на негативные и аффективные симптомы шизофрении.

Фармакокинетика

Рисперидон метаболизируется до 9-гидроксирисперидона, имеющего аналогичную с рисперидоном фармакологическую активность.

Абсорбция: Рисперидон полностью всасывается после перорального приема, достигая максимальных концентраций в плазме крови в пределах 1-2 часов. Абсолютная биодоступность рисперидона после приема внутрь составляет 70% (СV=25%). Всасывание препарата не зависит от пищи и, таким образом, рисперидон может быть назначен до или после приема пищи. Равновесная концентрация рисперидона у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается через 4-5 дней приема препарата.

Распределение: Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 90%, 9-гидрокси-рисперидона - 77%.

Метаболизм и выведение:
Рисперидон метаболизируется посредством изофермента CYP2D6 до основного метаболита 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У интенсивных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6 происходит быстрое превращение рисперидона в 9-гидроксирисперидон, в то время как у слабых метаболизаторов данное преобразование происходит намного медленнее. Хотя у пациентов с интенсивным метаболизмом концентрация рисперидона в плазме крови более низкая и концентрация 9-гидроксирисперидона более высокая, чем у пациентов со слабым метаболизмом, суммарная фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона после приема одной и нескольких доз сходна у интенсивных и слабых метаболизаторов CYP2D6.
Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование. В иccледованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что рисперидон в клинически значимых концентрациях существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами системы цитохрома Р450, включая CYP1А2, CYP 2А6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2Е1, СYР3A4, СYР3A5. Через неделю после введения препарата 70% дозы выводится с мочой и 14% с фекалиями. В моче рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют 35-45% дозы. Остальную часть составляют неактивные метаболиты. После перорального применения у пациентов с психозом рисперидон выводится с периодом полувыведения (Т_1/2) около 3 часов. Т_1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 часа.

Линейность/нелинейность
Концентрация рисперидона в плазме крови прямо пропорциональна применяемой дозе пределах терапевтического диапазона.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов после однократного перорального приема рисперидона концентрация активной антипсихотической фракции в плазме крови была на 43% выше, Т_1/2 - на 38% более длительный, клиренс снижался на 30%.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью клиренс составлял примерно 48% от клиренса молодых здоровых пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс активного компонента составлял примерно 31% от клиренса у молодых здоровых взрослых. Т_1/2 активного компонента составил 16,7 ч у лиц молодого возраста, 24.9 ч у взрослых пациентов с умеренной почечной недостаточностью (или примерно в 1,5 раза дольше, чем у молодых людей), 28,8 ч у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (или примерно 1,7 раза дольше, чем у молодых людей).
У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация рисперидона в плазме крови не изменялась, однако концентрация свободной фракции рисперидона увеличивалась на 37,1%.
Пероральный клиренс и Т_1/2 рисперидона и активного компонента у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени существенно не отличались от этих параметров у молодых здоровых взрослых.

Детский возраст
Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей аналогична таковой у взрослых.

Пол, раса, курение
Популяционный фармакокинетический анализ не показал очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

- лечение шизофрении у взрослых;
- лечение маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени, ассоциированных с биполярными расстройствами у взрослых;
- краткосрочное лечение (до 6 недель) непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера, не поддающейся нефармакологическим методам коррекции и в случае существования риска причинения вреда самому себе или другим лицам;
- кратковременное (до 6 недель) симптоматическое лечение непрекращающейся агрессии в структуре расстройства поведения у детей в возрасте старше 5 лет с умственной отсталостью, диагностированной в соответствии с DSM-IV, при которой в силу тяжести агрессии или иного деструктивного поведения требуется медикаментозное лечение. Фармакотерапия должна быть неотъемлемой частью более широкой программы лечения, в том числе психологических и образовательных мероприятий. РИЛЕПТ должен назначаться специалистом в области детской неврологии и детской психиатрии или врачом, хорошо знакомым с лечением расстройств поведения у детей и подростков.

РИЛЕПТ применяется внутрь, независимо от приема пищи, один или два раза в сутки.

Шизофрения

Взрослые

РИЛЕПТ может быть назначен 1 или 2 раза в сутки.

Начальная доза рисперидона составляет 2 мг/сут. Доза может быть увеличена на второй день до 4 мг/сут. Впоследствии дозу можно сохранить на прежнем уровне либо при необходимости скорректировать индивидуально.

В большинстве случаев оптимальной суточной дозой является 4 - 6 мг. У некоторых пациентов может быть целесообразно более медленное титрование дозы, более низкие начальная и поддерживающая дозы.

Дозы выше 10 мг/сут не показали более высокую эффективность по сравнению с меньшими дозами и могут вызвать увеличение числа экстрапирамидных симптомов. Безопасность рисперидона в дозах выше 16 мг/сут не изучалась и поэтому дозы выше этого уровня назначать не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг два раза в сутки. Дозу можно индивидуально скорректировать, увеличивая на 0,5 мг 2 раза в сутки до дозы 1 - 2 мг 2 раза в сутки.

Рисперидон не рекомендуется для лечения шизофрении у детей до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности.

Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах

Взрослые

Начальная доза составляет 2 мг один раз в сутки. При необходимости доза может быть повышена не менее чем через 24 часа на 1 мг в сутки. Препарат может назначаться в диапазоне от 1 до 6 мг в сутки для оптимизации эффективности и переносимости индивидуально для каждого пациента. Опыт применения доз выше 6 мг не изучался. Необходимо регулярно проводить оценку целесообразности дальнейшего применения рисперидона.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза - 0,5 мг 2 раза в сутки. Эта дозировка может быть индивидуально повышена на 0,5 мг 2 раза в сутки до дозы 1 - 2 мг 2 раза в сутки. Следует проявлять осторожность у пациентов пожилого возраста в связи с ограниченным клиническим опытом использования рисперидона в этой возрастной группе.

Дети

Препарат не рекомендуется к применению у детей до 18 с биполярными расстройствами ввиду отсутствия достаточного количества данных об эффективности.

Непрекращающаяся агрессия у пациентов с деменцией средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера

Рекомендуется начальная доза 0,25 мг 2 раза в сутки. Дозировка при необходимости может быть индивидуально повышена на 0,25 мг 2 раза в сутки, но не чаще, чем через сутки. Для большинства пациентов оптимальная доза составляет 0,5 мг 2 раза в сутки, однако некоторым пациентам показан прием препарата по 1 мг 2 раза в сутки.

РИЛЕПТ не следует использовать более 6 недель у пациентов с непрекращающейся агрессией при болезни Альцгеймера. Во время лечения необходим регулярный мониторинг состояния пациентов и оценка целесообразности дальнейшего применения препарата.

Непрекращающаяся агрессия в структуре расстройства поведения

Дети и подростки от 5 до 18 лет

Для пациентов с массой тела 50 кг и более рекомендуемая начальная доза - 0,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости эта доза может быть индивидуально повышена не менее чем через 24 часа на 0,5 мг/сут. Для большинства пациентов оптимальная доза составляет 1 мг/сут. Однако для некоторых пациентов предпочтителен прием 0,5 мг/сут, в то время как другим пациентам может потребоваться 1,5 мг 1 раз в сутки.

Для пациентов с массой тела менее 50 кг рекомендуется начальная доза 0,25 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить не менее чем через 24 часа на 0,25 мг/сут.

Для большинства пациентов оптимальной является доза 0,5 мг/сут, однако для некоторых пациентов предпочтительнее прием по 0,25 мг/сут, тогда как другим потребуется доза 0,75 мг 1 раз в сутки.

Как и для любой другой симптоматической терапии, целесообразность продолжения лечения рисперидоном должна регулярно оцениваться и подтверждаться.

РИЛЕПТ не рекомендуется назначать детям младше 5 лет из-за отсутствия клинического опыта применения у детей с данной патологией.

Почечная и печеночная недостаточность

У пациентов с заболеваниями почек снижена способность выведения активной антипсихотической фракции по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции печени увеличивается концентрация свободной фракции рисперидона в плазме крови.

Независимо от показаний начальная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены вдвое, а титрование дозы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью должно проводиться медленнее.

РИЛЕПТ у данной категории пациентов следует использовать с осторожностью.

Отмена приема препарата

Прекращение приема препарата необходимо проводить постепенно. Острые симптомы отмены, такие как тошнота, рвота, потливость, бессонница, очень редко наблюдались после резкого прекращения высоких доз антипсихотических лекарственных средств (см. раздел Побочное действие). Возможно возникновение рецидивов психотических симптомов и появление непроизвольных двигательных расстройств (таких как акатизия, дистония и дискинезия).

Переход с терапии другими антипсихотическими препаратами

В начале терапии рисперидоном следует постепенно прекращать предшествующее лечение, если это клинически оправдано. При этом если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то терапию препаратом РИЛЕПТ рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость продолжения проводимой терапии антипаркинсоническими препаратами.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (частота возникновения ≥10%) являются: паркинсонизм, седация/сонливость, головная боль и бессонница.

Паркинсонизм и акатизия являются дозозависимыми нежелательными реакциями.

Все ниже представленные нежелательные реакции рисперидона были зарегистрированы в клинических испытаниях и постмаркетинговом периоде.

Частота нежелательных реакций указана как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: часто — пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, гриппоподобные явления; нечасто — инфекции дыхательных путей, инфекции уха, цистит, инфекции глаз, тонзиллит, онихомикоз, локализованный целлюлит, вирусные инфекции, акродерматит; редко — инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, нечасто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, снижение гематокрита, повышение количества эозинофилов; редко — агранулоцитоз ³.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — анафилактические реакции³.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гиперпролактинемия¹; редко — нарушение секреции антидиуретического гормона, глюкозурия.

Нарушения метаболизма и питания: часто — повышение веса, повышение или снижение аппетита; нечасто — сахарный диабет², гипергликемия, полидипсия, снижение веса, анорексия, повышение уровня холестерина в крови; редко — гипогликемия, гиперинсулинемия³, повышение уровня триглицеридов в крови; очень редко — водная интоксикация³, диабетический кетоацидоз.

Нарушения психики: очень часто — бессонница⁴; часто — расстройства сна, возбуждение, депрессия, тревожность; нечасто — уплощение аффекта, аноргазмия, спутанность сознания, снижение либидо, нервозность, кошмарные сновидения; редко — мании.

Со стороны нервной системы: очень часто — седация/сонливость, паркинсонизм⁴, головная боль; часто — акатизия⁴, дистония⁴, головокружение, дискинезия⁴, тремор; нечасто — поздняя дискинезия, нарушения мозгового кровообращения, отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, сниженный уровень сознания, судороги⁴, обморок, психомоторная гиперактивность, нарушение равновесия, расстройства координации, постуральное головокружение, нарушение внимания, дизартрия, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, парестезии, злокачественный нейролептический синдром; редко — нарушения мозгового кровообращения, диабетическая кома, тремор головы.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткое зрение, конъюнктивит; нечасто — светобоязнь, сухость глаз, повышенное слезотечение, покраснение глаз; редко — глаукома, нарушение движения глаз, непроизвольные вращения глазных яблок, образование корки на краях век, синдром дряблой радужной оболочки (интраоперационный)³.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто- боль в ухе, нечасто — головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — тахикардия; нечасто — атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, удлинение интервала QT на ЭКГ, брадикардия, отклонения ЭКГ, сердцебиение; редко — синусовая аритмия, очень редко - фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы; редко — легочная эмболия, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ, боль в области гортани и глотки, кашель, носовое кровотечение, застой в легких, заложенность носа; нечасто — аспирационная пневмония, нарушение проходимости дыхательных путей, хрипы, гипервентиляция, свистящее дыхание, дисфония, респираторные расстройства; очень редко — синдром апноэ во сне.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боли в животе, дискомфорт в животе, рвота, тошнота, запор, диарея, диспепсия, сухость во рту, зубная боль; нечасто – недержание кала, фекалома, гастроэнтерит, дисфагия, метеоризм; редко – панкреатит, отек языка, хейлит; очень редко – кишечная непроходимость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, эритема, акне, кожный зуд, себорейный дерматит; нечасто – крапивница, гиперкератоз, экзема, сухость кожи, нарушение окраски кожи, заболевания кожи, повреждение кожи; редко – токсидермия, перхоть; очень редко – алопеция, отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боли в спине, боль в суставах; нечасто – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, нарушение осанки, скованность суставов, опухание суставов, мышечная слабость, боль в области шеи, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – недержание мочи; нечасто – поллакиурия, дизурия; очень редко – задержка мочи.

Беременность, послеродовой период и неонатальные состояния: очень редко – синдром отмены у новорожденных³.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – эректильная дисфункция, нарушения эякуляции, аменорея, расстройства менструального цикла⁴, гинекомастия, галакторея, сексуальная дисфункция, боль и дискомфорт в груди, выделения из влагалища; редко – приапизм³, задержка менструации, нагрубание молочных желез, увеличение молочных желез, выделения из молочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – отеки⁴, пирексия, боль в грудной клетке, астения, усталость, боли; нечасто – отек лица, озноб, повышение температуры тела, нарушение походки, жажда, дискомфорт в груди, общее недомогание, плохое самочувствие, дискомфорт, похолодание конечностей, синдром отмены; редко –уплотнение³, очень редко - гипотермия.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – увеличение уровня трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; очень редко – желтуха.

Примечание

¹ Гиперпролактинемия может в некоторых случаях привести к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее, ановуляции, галакторее, нарушению фертильности, снижению либидо, эректильной дисфункции.

² Сахарный диабет в плацебо-контролируемых исследованиях наблюдался у 0,18% пациентов, получавших рисперидон, по сравнению с 0,11% в группе плацебо. По результатам всех клинических исследований общая частота выявления сахарного диабета составила 0,43% всех пациентов, принимавших рисперидон.

³ Не наблюдались в клинических исследованиях рисперидона, однако отмечены при применении в постмаркетинговом периоде.

⁴ Экстрапирамидные расстройства могут возникать: паркинсонизм (гиперсекреция слюнных желез, костно-мышечная скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу «зубчатого колеса», брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность мышц шеи, мышечная ригидность, паркинсоническая походка и нарушение глабеллярного рефлекса, паркинсонический тремор покоя), акатизия (акатизия, беспокойство, гиперкинезия и синдром беспокойных ног), тремор, дискинезия (дискинезия, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония. Термин «дистония» включает дистонию, гипертонус, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные контрактуры, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Следует отметить, что существует широкий спектр симптомов, которые не обязательно имеют экстрапирамидное происхождение. Бессонница включает нарушения засыпания, интрасомническое расстройство. Судороги включают большой судорожный припадок. Нарушение менструального цикла включает в себя: нерегулярные менструации, олигоменорею. Отек включает генерализованный отек, периферический отек, мягкий отек.

Нежелательные реакции при применении палиперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому нежелательные реакции этих соединений (включая пероральные и инъекционные препараты) взаимосвязаны. При применении палиперидона, помимо указанных выше, была отмечена следующая нежелательная реакция, которую можно ожидать и при приеме рисперидона со стороны сердечно-сосудистой системы: синдром постуральной ортостатической тахикардии.

Класс-эффекты

Как и при применении других антипсихотических препаратов, в постмаркетинговом наблюдении были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT при лечении рисперидоном. Другие класс-эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме антипсихотических средств, удлиняющих интервал QT, включают желудочковую аритмию, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и полиморфную желудочковую тахикардию по типу «пируэт».

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Увеличение массы тела

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов с шизофренией повышение массы тела на ≥ 7% через 6-8 недель выявлено у 18% пациентов, получавших рисперидон, и у 9% пациентов, принимавших плацебо.

В 3-х недельных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с маниакальными эпизодами число случаев увеличения массы тела на ≥ 7% было сопоставимо в группе рисперидона (2,5%) и в группе плацебо (2,4%), а в группе активного контроля немного выше (3,5%).

В популяции детей и подростков с расстройствами поведения в долгосрочных исследованиях масса тела повышалась в среднем на 7,3 кг после 12 месяцев лечения. Ожидаемое увеличение массы тела для детей с нормальным развитием в возрасте 5-12 лет составляет от 3 до 5 кг в год. В возрасте 12-16 лет эта величина составляет от 3 до 5 кг в год для девочек и около 5 кг в год для мальчиков.

Особые группы пациентов

Нежелательные реакции с более высокой распространенностью, чем во взрослой популяции, у пациентов пожилого возраста с деменцией и у детей и подростков, описаны ниже.

Пожилые пациенты с деменцией

Транзиторная ишемическая атака и инсульт наблюдались в клинических испытаниях с частотой 1,4% и 1,5% соответственно. Кроме того, были зарегистрированы с частотой ≥5% и как минимум в 2 раза превышающую таковую у взрослых, следующие нежелательные реакции: инфекции мочевыводящих путей, периферические отеки, летаргия и кашель.

Дети

Следующие нежелательные реакции у детей от 5 до 17 лет с частотой ≥5% и как минимум в 2 раза превышающей таковую у взрослых в ходе клинических испытаний были зарегистрированы: сонливость/седация, усталость, головная боль, повышение аппетита, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, боли в животе, головокружение, кашель, пирексия, тремор, диарея и энурез.

Влияние длительной терапии рисперидоном на половое созревание и рост детей в настоящее время изучено недостаточно (см. раздел Меры предосторожности).

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;
- детский возраст до 5 лет (опыт применения недостаточен).

Симптомы включают известные усиленные фармакологические эффекты рисперидона: сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и экстрапирамидные симптомы. Наблюдалась пролонгация интервала QT и судороги. При передозировке рисперидона у пациентов, одновременно принимающих пароксетин, описано возникновение полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

В случае острой передозировки следует учитывать возможность передозировки от приема нескольких препаратов.

Лечение

Необходимо обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей для адекватной оксигенации и вентиляции. Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и введение активированного угля вместе со слабительными средствами следует рассматривать, если после приема РИЛЕПТ прошло не более одного часа. С целью выявления возможных аритмий необходимо немедленно начать непрерывный ЭКГ-мониторинг.

Специфического антидота рисперидона не существует, должны быть приняты соответствующие меры. При гипотонии и сосудистом коллапсе рекомендовано внутривенное введение жидкостей и/или симпатомиметических средств. В случае развития тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначать антихолинергические лекарственные средства. Тщательное врачебное наблюдение и мониторинг продолжают до полного устранения симптомов интоксикации.

Фармакодинамические взаимодействия

Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и в случае с другими антипсихотическими средствами, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении рисперидона с препаратами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические препараты (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин), тетрациклические антидепрессанты (например, мапротилин), некоторые антигистаминные препараты, другие нейролептики, некоторые противомалярийные препараты (например, хинин и мефлохин) и препараты, вызывающие электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), брадикардию или ингибирующие печеночный метаболизм рисперидона.

Препараты центрального действия и алкоголь

РИЛЕПТ следует использовать с осторожностью в сочетании с другими веществами центрального действия, включая алкоголь, опиаты, антигистаминные препараты и бензодиазепины из-за повышенного риска седации.

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

Рисперидон может снижать действие леводопы и других агонистов допаминовых рецепторов. При необходимости применения такой комбинации, особенно на терминальной стадии болезни Паркинсона, следует назначать наименьшую эффективную дозу каждого препарата.

Антигипертензивные средства

Клинически значимая гипотензия наблюдалась в постмаркетинговых наблюдениях при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных препаратов.

Палиперидон

Одновременное применение РИЛЕПТ с палиперидоном не рекомендуется, поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона и их сочетание может привести к повышению концентрации активной антипсихотической фракции.

Фармакокинетические взаимодействия

Прием пищи не влияет на всасывание рисперидона.

Рисперидон метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP2D6 и, в меньшей степени, изоферментом СYР3А4. Рисперидон и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон являются субстратами Р-гликопротеина (Р-gp). Вещества, изменяющие активность изофермента CYP2D6, или вещества, существенно ингибирующие или индуцирующие активность изофермента CYP3А4 и/или Р-gp, могут влиять на фармакокинетику активной антипсихотической фракции рисперидона.

Мощные ингибиторы изофермента CYP2D6

При одновременном применении рисперидона с сильным ингибитором изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации рисперидона в плазме, но в меньшей степени активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы сильного ингибитора изофермента CYP2D6 могут повышать концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона (например, пароксетин, см. ниже). Ожидается, что другие ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как хинидин, могут подобным образом влиять на плазменную концентрацию рисперидона.

При одновременном применении рисперидона с пароксетином, хинидином или другим сильным ингибитором изофермента CYP2D6, особенно в более высоких дозах, в начале лечения или при прекращении лечения необходимо скорректировать дозировку РИЛЕПТ.

Ингибиторы изофермента СYР3А4 и/или P-gp

РИЛЕПТ совместно с сильными ингибиторами изофермента СYР3А4 и/или P-gp может существенно повысить плазменные концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона. При одновременном применении рисперидона с итраконазолом или другим сильным ингибитором изофермента СYР3А4 и/или P-gp в начале лечения или при прекращении лечения следует скорректировать дозу рисперидона.

Индукторы изофермента СYР3А4 и/или P-gp

Совместное применение рисперидона с сильными индукторами изофермента СYР3А4 и/или P-gp может снизить концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. При одновременном применении с карбамазепином или другим сильным индуктором изофермента СYР3А4 и/или P-gp врач должен пересмотреть дозировку рисперидона.

Влияние индукторов изофермента СYР3А4 зависит от времени, поэтому для достижения максимального эффекта после введения может потребоваться не менее 2 недель. И наоборот, при отмене индуктора изофермента СYР3А4 может потребоваться до 2 недель до полного прекращения эффекта.

Препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови

При одновременном применении рисперидона с лекарственными средствами, обладающими высокой связью с белками плазмы, не выявлено клинически значимого вытеснения препарата из связи с белками плазмы.

При применении сопутствующей терапии следует использовать данные о метаболизме и при необходимости корректировать дозы назначаемых препаратов.

Дети

Исследования лекарственных взаимодействий были выполнены только у взрослых. Релевантность результатов этих исследований у детей неизвестна.

Комбинированное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) с рисперидоном у детей и подростков не изменяют фармакокинетику и эффективность рисперидона.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику рисперидона

Антибактериальные лекарственные средства:
- Эритромицин, умеренный ингибитор изофермента СYР3А4 и/или P-gp, не изменяет фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.
- Рифампицин-сильный индуктор изофермента СYР3А4 и/или P-gp, вызывает снижение концентрации в плазме активной антипсихотической фракции.

Антихолинэстеразные средства: Донепезил и галантамин как субстраты изоферментов CYP2D6 и СYР3А4, не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Противоэпилептические средства:
- Карбамазепин, сильный индуктор изофермента СYР3А4 и/или P-gp, уменьшает плазменные концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при применении, например, фенитоина и фенобарбитала, которые также вызывают индукцию изофермента СYР3А4 и/или P-gp.
- Топирамат незначительно снижает биодоступность рисперидона, но не активной антипсихотической фракции. В связи с этим данное взаимодействие не имеет клинического значения.

Антимикотические препараты:
- Итраконазол, сильный ингибитор изофермента СYР3А4 и/или P-gp, в дозе 200 мг/сут повышает концентрацию активной антипсихотической фракции примерно на 70% при применении рисперидона в суточной дозе 2-8 мг.
- Кетоконазол, сильный ингибитор изофермента СYР3А4 и/или P-gp, в дозе 200 мг/сут повышает концентрацию рисперидона в плазме и снижает концентрации 9-гидроксирисперидона.

Нейролептики: Фенотиазины могут увеличивать концентрацию рисперидона в плазме, но не активной антипсихотической фракции.

Противовирусные: Ингибиторы протеазы: данные официальных исследований недоступны. Однако, поскольку ритонавир является сильным ингибитором изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут потенциально повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Бета-блокаторы: Некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме, но не активной антипсихотической фракции.

Блокаторы кальциевых каналов: Верапамил, умеренный ингибитор изофермента СYР3А4 и/или P-gp, повышает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме.

Желудочно-кишечные препараты: Антагонисты Н₂-рецепторов циметидин и ранитидин как слабые ингибиторы изоферментов CYP2D6 и СYР3А4, повышают биодоступность рисперидона, но лишь незначительно активной антипсихотической фракции.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты:
- Флуоксетин, сильный ингибитор изофермента CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.
- Пароксетин, сильный ингибитор изофермента CYP2D6, повышает плазменные концентрации рисперидона, но в дозах до 20 мг/сут в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции. Однако более высокие дозы пароксетина могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.
- Трициклические антидепрессанты могут увеличивать концентрацию рисперидона в плазме, но не активной антипсихотической фракции. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.
- Сертралин, слабый ингибитор изофермента CYP2D6, и флувоксамин, слабый ингибитор изофермента СYР3А4, в дозах до 100 мг/сут не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона. Однако в дозе выше 100 мг/сут сертралин или флувоксамин могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Влияние рисперидона на фармакокинетику других лекарственных средств

Противоэпилептические средства: Рисперидон не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику вальпроата и топирамата.

Нейролептики: Рисперидон не влияет на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита дегидроарипипразола, которые являются субстратами изоферментов CYP2D6 и СYР3А4.

Гликозиды наперстянки: Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Литий: Рисперидон не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лития.

Одновременное применение рисперидона с фуросемидом: в отношении увеличения смертности у пожилых пациентов с деменцией см. раздел «Меры предосторожности».

Применение у пожилых пациентов с деменцией

Повышенная смертность у пожилых людей с деменцией

По результатам метаанализа применение атипичных антипсихотических средств, включая рисперидон, у пожилых пациентов с деменцией выявлена повышенная смертность по сравнению с плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях смертность в группе пациентов, принимавших рисперидон, составила 4,0% по сравнению с 3,1% в группе плацебо. Средний возраст умерших пациентов составил 86 лет (диапазон 67-100 лет). Данные двух крупных наблюдательных исследований показали, что у пожилых людей с деменцией, которые принимают обычные нейролептики, также имеется небольшое увеличение риска смерти по сравнению с теми, кто не получает лечение. В настоящее время нет достаточно данных для точной оценки данного риска. Также неизвестна причина повышения риска. Не определена степень, в которой увеличение смертности может быть применимо к антипсихотическим препаратам, а не к особенностям данной категории пациентов.

Одновременное применение с фуросемидом

У пожилых пациентов с деменцией, получавших фуросемид с рисперидоном, наблюдался более высокий уровень смертности (7,3%, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с пациентами, получавшими только рисперидон (3,1%; средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) или только фуросемидом (4,1%; средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет).

Увеличение смертности у пациентов, получавших совместно фуросемид и рисперидон, наблюдалась в двух из четырех клинических исследований. Одновременное применение рисперидона с другими диуретиками (в основном тиазидными, используемыми в низкой дозе) не было связано с подобными исходами.

Не выявлены патофизиологические механизмы, объясняющие данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона с другими сильнодействующими диуретиками и тщательно оценивать соотношение риск/польза.

Не обнаружено увеличения смертности среди пациентов, принимающих с рисперидоном другие диуретики в качестве сопутствующей терапии. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и поэтому следует избегать развития обезвоживания у пожилых пациентов с деменцией.

Цереброваскулярные нежелательные явления (ЦВНЯ)

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях было отмечено примерно 3-кратное увеличение риска ЦВНЯ у пожилых пациентов с деменцией при приеме некоторых атипичных антипсихотических препаратов. ЦВНЯ (серьезные и несерьезные, смешанные) наблюдались у 3,3% (33/1009) пациентов, получавших рисперидон, и 1,2% (8/712) пациентов, получавших плацебо. Механизм повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотических средств или других популяций пациентов. Рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Риск ЦВНЯ был значительно выше у пациентов со смешанной или сосудистой деменцией по сравнению с деменцией при болезни Альцгеймера. Таким образом, пациентам с другими типами деменции, за исключением деменции альцгеймеровского типа, не следует назначать РИЛЕПТ.

Врачам следует оценивать соотношение риск/польза при использовании РИЛЕПТ у пациентов пожилого возраста с деменцией, учитывая предикторы риска развития инсульта у конкретного пациента. Пациентов/опекунов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о симптомах возможных ЦВНЯ, таких как внезапная слабость или онемение лица, руки, ноги, затруднения речи или проблем со зрением. При этом без промедления должны рассматриваться все варианты лечения, включая прекращение приема рисперидона.

РИЛЕПТ следует использовать только для кратковременного лечения непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера в дополнение к нефармакологическим методам коррекции, в случае их малой эффективности или неэффективности и когда есть риск причинения вреда пациентом самому себе или другим лицам.

Необходимо постоянно оценивать состояние пациентов и потребность в продолжении лечения.

Ортостатическая гипотензия

В связи с альфа-блокирующей активностью рисперидона может возникнуть ортостатическая гипотензия, особенно в период начального титрования дозы. Клинически значимая гипотензия наблюдалась постмаркетинговом наблюдении при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных средств. РИЛЕПТ следует применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярное заболевание), доза должна повышаться постепенно, как рекомендовано (см. раздел Способ применения и дозы).

В случае возникновения гипотензии следует уменьшить дозу.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

Случаи лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза были зарегистрированы при применении антипсихотических средств, включая рисперидон. Агранулоцитоз отмечался очень редко (< 1/10,000 пациентов) в ходе пострегистрационного наблюдения.

Пациенты с клинически значимым снижением числа лейкоцитов или лекарственно-индуцированной лейкопенией/нейтропенией в анамнезе должны находиться под наблюдением в течение первых нескольких месяцев терапии. При появлении первых признаков клинически значимого снижения числа лейкоцитов в отсутствие других причинных факторов лечение необходимо прекратить.

Пациентов с клинически значимой нейтропенией следует тщательно наблюдать для выявления лихорадки или других признаков инфекции и своевременно начинать лечение при появлении таких симптомов. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <1х10⁹/Л) следует прекратить прием рисперидона до восстановления количества лейкоцитов.

Поздняя дискинезия/экстрапирамидные расстройства

Лекарственные средства, являющиеся антагонистами рецепторов дофамина, могут вызвать позднюю дискинезию, характеризующуюся ритмичными непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или лица. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС, характеризующийся гипертермией, ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью, угнетением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, может возникать при лечении антипсихотическими препаратами. Возможно развитие острой почечной недостаточности и миоглобинурии (рабдомиолиза). В этом случае все антипсихотические препараты, включая РИЛЕПТ, должны быть отменены.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

При назначении антипсихотических препаратов, включая РИЛЕПТ, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, необходимо оценить соотношение риск/польза. При лечении рисперидоном течение болезни Паркинсона может ухудшиться. У пациентов обеих групп существует повышенный риск возникновения злокачественного нейролептического синдрома и увеличена чувствительность к антипсихотическим препаратам (включая спутанность сознания, притупление болевой чувствительности, постуральную неустойчивость с частыми падениями и экстрапирамидные симптомы).

Сахарный диабет и гипергликемия

Описаны случаи развития гипергликемии, сахарного диабета, диабет и ухудшения течения уже имеющегося сахарного диабета. Возможно, что предшествующее терапии увеличение массы тела в некоторых случаях можно расценивать как предрасполагающий фактор. Редко наблюдалось развитие диабетической комы и в очень редких случаях – кетоацидоза.

У пациентов следует контролировать симптомы гипергликемии (такие как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно осуществлять контроль гликемии.

Увеличение массы тела

При лечении рисперидоном отмечено значительное увеличение массы тела, в связи с этим следует регулярно контролировать массу тела.

Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия является распространенным нежелательным эффектом при лечении рисперидоном. Оценку уровня пролактина в плазме рекомендуется проводить пациентам с признаками пролактин-связанных эффектов (например, гинекомастия, нарушения менструального цикла, ановуляция, бесплодие, снижение либидо, эректильная дисфункция и галакторея).

На основании доклинических исследований сделано предположение, что рост опухолевых клеток молочной железы может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что до сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлена четкая связь приема антипсихотических препаратов с гиперпролактинемией, рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с существующей гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT очень редко отмечалось в постмаркетинговом наблюдении. Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона пациентам с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией или электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия), так как это может увеличить риск аритмогенного эффекта, а также при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

РИЛЕПТ следует использовать с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или при состояниях, которые потенциально могут снизить порог судорожной активности.

Приапизм

Приапизм может появиться при лечении рисперидоном вследствие его альфа-адреноблокирующих эффектов.

Регуляция температуры тела

Нарушение способности организма регулировать температуру тела обусловлено применением антипсихотических препаратов. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, например, интенсивная физическая нагрузка, воздействие высоких температур, дегидратация, сопутствующее лечение препаратами с антихолинергической активностью.

Противорвотное действие

В доклинических исследованиях рисперидона наблюдался противорвотный эффект. Этот эффект, если он возникает у человека, может маскировать симптомы передозировки некоторых лекарств или таких заболеваний, как непроходимость кишечника, синдром Рейе и опухоли головного мозга.

Почечная и печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек способность к выведению устранения активной антипсихотической фракции ниже, чем у взрослых с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции печени увеличивается концентрация свободной фракции рисперидона в плазме (см. раздел Способ применения и дозы).

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии были зарегистрированы при применении антипсихотических препаратов. Поскольку у пациентов, получающих антипсихотические препараты часто имеются факторы риска венозной тромбоэмболии, все возможные риски должны быть выявлены до и во время лечения рисперидоном, и должны быть приняты профилактические меры.

Интраоперационный синдром дряблой радужной оболочки (ИСДРО)

ИСДРО наблюдался во время операции по удалению катаракты у пациентов, получавших препараты с альфа-адреноблокирующим эффектом, включая рисперидон (см. раздел Побочное действие).

ИСДРО может увеличить риск глазных осложнений во время и после операции. В преддверии операции офтальмохирурга следует проинформировать о применении препаратов с альфа-адреноблокирующим эффектом в настоящее время или в прошлом. Потенциальная польза отмены терапии альфа-адреноблокаторами до операции не установлена и должны быть оценено соотношение польза/риск отмены антипсихотической терапии.

Дети

Перед назначением рисперидона ребенку или подростку с расстройством поведения рекомендуется тщательно оценить физические и социальные причины агрессивного поведения, такие как боль или неадекватные требования социальной среды.

Седативный эффект рисперидона следует внимательно отслеживать в этой популяции из-за возможных последствий влияния на способность к обучению. Изменение времени приема рисперидона может уменьшить влияние седации на внимание детей и подростков.

Использование рисперидона было связано с увеличением массы тела и индекса массы тела (ИМТ). Рекомендуется измерение массы тела до начала лечения и в процессе терапии систематически ее контролировать. Изменения роста в долгосрочных открытых исследованиях были в пределах ожидаемых возрастных норм. Влияние длительного приема рисперидона на половое созревание и рост в настоящее время изучено недостаточно.

Из-за возможного влияния длительной гиперпролактинемии на рост и половое созревание детей и подростков необходимо регулярно проводить клиническую оценку гормонального статуса, включая измерение роста и массы тела, наблюдение за половым развитием, наблюдение за менструальным циклом и другими потенциальными пролактин-зависимыми показателями.

Во время лечения рисперидоном следует регулярно обследовать пациентов с целью выявления экстрапирамидных симптомов и других двигательных расстройств.

Беременность

Адекватные данные применения рисперидона у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных не было выявлено тератогенных эффектов рисперидона, но наблюдались другие виды репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

При применении нейролептиков, в т.ч. рисперидона, в третьем триместре беременности новорожденные подвергаются риску нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или симптом отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности. Сообщалось о случаях ажитации, гипертензии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресса или нарушениях питания. В связи с этим новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Применение рисперидона во время беременности возможно только в том случае, если это клинически необходимо. При необходимости прекращения терапии во время беременности отменять препарат необходимо постепенно.

Грудное вскармливание

В исследованиях на животных было установлено, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделяются с молоком. Доказано также, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон также экскретируется в женское грудное молоко в небольших количествах. Отсутствуют данные о нежелательных реакциях у детей, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому вопрос о грудном вскармливании должен решаться с учетом потенциальных рисков для ребенка.

Фертильность

Как и другие препараты - антагонисты допаминовых D₂- рецепторов, рисперидон повышает уровень пролактина. Гиперпролактинемия способствует подавлению секреции гипоталамического гонадотропин-релизинг-гормона, что приводит к снижению секреции гипофизарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может вызвать нарушение репродуктивной функции за счет подавления гонадного стероидогенеза у пациентов женского и мужского пола.

В доклинических исследованиях значимых эффектов не наблюдалось.

Особенности применения у детей представлены в разделах «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Меры предосторожности», «Беременность и кормление грудью».

РИЛЕПТ не рекомендуется назначать детям младше 5 лет.

РИЛЕПТ может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за развития возможных нежелательных реакций со стороны нервной системы и органа зрения (см. раздел Побочное действие). Пациентам следует рекомендовать отказаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до выяснения индивидуальной чувствительности к лекарственному средству.

По 30 мл во флаконы для сиропа из литого коричневого стекла, укупоренные крышкой винтовой.
Каждый флакон вместе со шприцем-дозатором 3,0 мл и листком-вкладышем помещен в пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!

2 года. Срок годности указан на упаковке.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.